新晶型药效受质疑，一心坦®可否令患者心坦？

2023年6月，国家心血管病中心发布最新的《中国心血管健康与疾病报告2022》显示：2022年，我国高血压患者人数2.7亿人，18岁及以上居民高血压患病率为25.2%；高血压治疗人数1.07亿人，治疗率为39.5%。这些数据均提示，高血压和心衰已经成为巨大的公共卫生负担。在健康中国背景下，有效预防和用药治疗更显得尤为重要。

近年来，一款名为“沙库巴曲缬沙坦钠片”（原研厂家为诺华制药，商品名：诺欣妥）的药物，因其疗效确切，可以给心衰患者带来多重获益，获得了全球专家的一致认可，也成为我国心衰和高血压治疗一线用药。因该药物背后蕴藏着巨大的商业价值，自原研产品上市以来即遭遇了国产厂家“围攻”式的仿制挑战。2023年8月，南京一心和医药科技有限公司（一心和）的沙库巴曲缬沙坦钠片（商标名：一心坦®）在通过仿制药一致性评价后，立即摇身一变高调宣布，其并没有采用原研的专利工艺，而是采用的是自创的晶型工艺，绕开了诺华在中国的专利壁垒，要抢在原研专利保护期内提前上市。此消息一出，引起了市场的一片哗然。

越来越多的卫生界人士和医学专家质疑：一款按照法规要求通过仿制药一致性评价出来的仿制药，到底是通过什么方式瞒天过海，宣称绕开专利搞个创新晶型就能上市的？它的临床有效性及安全性是否可以得到保障？在原研药企诺华制药发布公告宣称原研专利有效，其他企业上市即侵权的背景下，一心坦®又是如何罔顾患者健康冒险上市的？带着种种疑惑，笔者试着带大家一探究竟。

1、什么是共晶？

药物共晶是一种创新的药物形态，它通过超分子技术将活性药物成分（APIs）与辅助化合物（共晶形成剂，CCF）结合，形成全新的固态结构。这种结构不是简单的混合物，而是两种或多种分子通过非共价键相互作用，以特定的化学计量比在晶格中排列，形成稳定的共晶系统。

共晶技术的关键在于选择合适的共晶形成剂。这些分子能与APIs形成氢键或其他类型的非共价键，从而改变药物的物理化学性质，而不影响其药理活性。

通过共晶技术，可以显著提高药物的溶解度和生物利用度。此外，共晶还能改善药物的机械性质，如流动性和压缩性，这对于药物的加工和制剂是非常有益的。它还能提高药物的稳定性，包括对光、湿度和温度的稳定性，这对于延长药物的保质期和改善其储存条件具有重要意义。药物共晶技术利用超分子自组装的原理，通过精细调控分子间的相互作用，实现了药物性质的优化。

2、晶型不同对药物属性有重大影响

不同的药物晶型，对药物的吸收可能会带来显著的影响，尤其是对于难溶性药物而言，控制晶型是一个非常重要的药学优化策略。

懂药的人都知道，卡马西平是一种抗惊厥剂，存在三种非溶剂化晶型(α、β、γ)和一个二水合物，其中二水合物的溶解性最差。卡马西平属于BCS第二类低溶解性高渗透性的药物，因此药物的溶出速率是药物的吸收限制步骤，因而晶型的形态对最终的生物利用度及生物等效性(BA/BE)会有较大影响。1988年，因临床失败53批卡马西平片200mg被召回，将其中3批仿制药产品与1批原研产品进行生物等效性试验(24例)，发现3批生物利用度与原研有较大差异，且在体外溶出行为上也产生较大差异；而两者使用不同的晶型是主要原因之一。

同属于难溶性药物的沙库巴曲缬沙坦钠片，是由沙库巴曲和缬沙坦钠按1:1摩尔比组成的共晶体药物，每个药物分子含有2.5个结晶水。这种特定化学组成的稳定共晶结构，可使沙库巴曲与缬沙坦钠片的吸收与消除速率相近，保障两者药效发挥同步一致性。此外，这种共晶体药物成分构成比恒定、贮存稳定性好，可显著提高药物溶解度和口服生物利用度等优势，不仅确保了片剂的储存稳定性，还增强了缬沙坦在人体内的生物利用度。

一心坦为了绕过原研的专利，采用了含有3个水的不同的晶型。

医药学术论文指出，不同的晶型，也被称为多态体，可以对物质的属性产生重大影响。可能产生的药物差异包括以下4方面：

1）溶解度：不同的晶型可能具有不同的溶解度。溶解度更高的多态体会更快溶解，这对于药物的有效性至关重要。

2）稳定性：在特定条件下，某些多态体比其他多态体更稳定。不太稳定的形态可能会随着时间的推移转变为更稳定的形态，这会影响产品的保质期和效力。

3）生物利用度：在药物领域，不同的晶型可以影响药物被吸收到血液中的速率和程度，这对其治疗效果至关重要。

4）熔点：不同的晶体结构可能导致熔点的变化，这会影响物质的加工和储存要求。

 

3、一心坦®新晶型未进行生物利用度临床验证

作为4类仿制药的一心坦®与原研晶型不同。一心和所引用的自研技术专利，仅提出工艺改善的过程，但并无明确指出是否已完成缬沙坦的生物利用度（Bioavailability, BA）临床验证。在等效性数据未公开的情况下，一心坦®是否具备诺欣妥®（Entresto®）已被实证的全部药效仍未可知。

诺华的核心专利之一为2.5个结晶水的晶体形式专利（中国专利号：ZL200680001733.0）。诺欣妥®采用该专利研制。诺华对诺欣妥®的所有临床研究和临床数据，都是基于2.5个结晶水的共晶体所做。

过往研究已表明，缬沙坦因其原料物化特性，存在相当程度的个体间吸收差异；而在诺欣妥®（Entresto®）已批准的中文说明书中提到“沙库巴曲和缬沙坦的口服绝对生物利用度分别约为≥60%和23%。与其他已上市片剂中的缬沙坦相比，诺欣妥®中的缬沙坦生物利用度更高”，美国上市说明书中也提到“ENTRESTO中的缬沙坦的生物利用度高于其他市售片剂中的缬沙坦；ENTRESTO中的26毫克、51毫克和103毫克缬沙坦相当于其他市售片剂中的40毫克、80毫克和160毫克缬沙坦。”共晶后的缬沙坦，与单用缬沙坦相比，提升了40%的生物利用度，在医师处方使用下，还能与主流的缬沙坦规格进行剂量桥接。这样的剂量效应受惠于含有2.5个结晶水的共晶复合物，改善了单用缬沙坦的药代短板。

但目前没有任何公开的临床研究或文献表明，含有3个结晶水的一心坦®能够提升缬沙坦至相同的生物利用度，更无法确保缬沙坦个体间吸收差异问题是否得到改善。这样的药片无论是在剂量桥接或病患长期用药上都会存在隐患。

4、总结

近年来，一些药企通过所谓绕开原研专利，打着擦边球上市，给患者的生命健康带来了严重的隐患。

·江苏德源药业、中天药业和国瑞药业的降糖药苯甲酸阿格列汀片被地方药械采购平台暂停交易

·东阳光药业有限公司的降糖药利格列汀片被广州药品集团采购平台暂停挂网资格

·山东新华制药的葡萄糖酸钙注射液因未过评被辽宁省药品和医用耗材集中采购网暂停挂网

·广州药品集团采购平台拟暂停未通过质量和疗效一致性评价药品318个。

·湖南华纳大药厂股份有限公司生产的左奥硝唑片被上海、安徽等地陆续暂停挂网，并被索赔3075万元

·浙江海正药业公司制造的“盈特”牌注射用米卡芬净钠被裁定停止许诺销售（挂网销售）

·豪森公司在维格列汀专利有效期内就向数省市招采平台就仿制药“维格列汀片”申请挂网，被判侵权，并赔偿616340元

一心坦为了巨大的商业利益铤而走险，一边说自己通过仿制药一致性评价，一边又声称绕过原研专利有自己创新的工艺，实在令人捏一把汗。在医药健康和公共卫生备受重视的今天，患者的生命和健康应该受到更多的重视。在缺乏临床试验数据的情况下，换个马甲抢先上市的一心坦真的能令人心坦吗？

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